ASCO摘要发表：Notch1抑制剂治疗ACC急需临床试验数据支持

腺样囊性癌（Adenoid Cystic Carcinoma, ACC）曾经称为“圆柱瘤”或“圆柱瘤型腺癌”，于1856年由Billroth等首次报道。肿瘤多发于小涎腺及腮腺，其次为下颌下腺，在气管、支气管、乳腺等部位也有发病。

该病组织学分型分为筛状型、管状型及实性型，疾病临床病程进展缓慢，但局部腐蚀性强，与周围无界限，血道转移率为40%，转移部位以肺部多见。其对于化学治疗的反应率及其有限快连，目前对于复发或转移性的ACC来说尚无标准治疗方案。

最近有关腺样囊性癌的分子研究众多，如有关MYB-NFIB、NF-κB转录因子、MMP-2、MMP-9、Survivin等，希望寻找到可靠的分子标志物及治疗靶点，为ACC的诊疗增添一份力量。

MD Anderson癌症中心一项关于Notch1基因通路的研究于近日发表于JCO上，探究Notch1基因亚型的生物学行为，评估Notch1基因作为潜在治疗靶点的可行性。

研究内容

针对102名具有完整临床、病理数据的ACC患者进行基因分型。应用免疫组化评估对Notch1胞内表达活跃程度。荧光素酶报告分析（Luciferase reporter assays）在体外确认Notch1靶基因表达。

Notch1抑制剂brontictuzumab 在人源的ACC移植瘤模型和一个入组Ⅰ期临床试验的ACC患者中被检测效果。

观察不同Notch1基因亚型的患者的临床、病理数据快连，对比不同Notch1亚型对患者的总生存（Overall Survival, OS）、无复发生存（Relapse-free Survival, RFS）。之间的关系。

测定Notch1基因抑制剂在不同分型的人源ACC移植瘤模型中的作用，探究其是否可能应用与ACC的治疗。

主要结果

在102名患者中，有14名（13.7%）为Notch1突变型，88名为Notch1野生型。

Notch1突变主要发生在负调节区域和Pro-Glu-Ser-Thr-rich结构域中。与Notch1野生型的患者相比，Notch1突变型的患者Notch1通路的活性明显增高。

根据多因素分析快连，Notch1突变型与ACC的实性型、初诊时为进展期、肝转移及骨转移概率增高、短RFS、短OS相关。

Notch1突变型患者的RFS（中位13个月）明显短于Notch1野生型患者（中位34个月），OS也明显少于Notch1野生型患者（中位OS 30个月vs 122个月）。

在人源ACC移植瘤模型中应用brontictuzumab，可以看到Notch1突变的肿瘤生长抑制程度明显。那名入组Ⅰ期临床试验的ACC患者疗效评价也达到了PR。

小结

这项研究结合了基因水平、蛋白水平和临床结果的数据，阐明了Notch1突变的ACC患者的特异性，说明了应用特定的抗体抑制Notch1通路在临床前模型中对Notch1突变亚型的ACC的抗肿瘤活性明显。并且，在一名临床试验的患者中观测到了明显的疗效。

Notch1突变的ACC是具有实性型组织学特点、易向肝脏及骨转移、预后差、有可能Notch1抑制剂反应率较高的一个特异性亚型。在Notch1突变的患者中，Notch胞内结构域（Notch intracellular domain, NICD）的活性也明显增强。

现在体内、体外都有结果支持Notch1抑制剂有应用于临床治疗Notch1突变型患者的可能，现急需开展以Notch1为靶点的、分子亚型为基础的ACC临床试验来验证Notch1抑制剂的有效性及安全性。

信源：NOTCH1 mutations define aggressive subtype of adenoid cystic carcinomas, healio.com